2019年11月21日,美国食品药品监督管理局(FDA)宣布,正式批准阿斯利康(AstraZeneca)公司的BTK抑制剂Calquence(Acalabrutinib),治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小细胞淋巴瘤(SLL)成人患者,该药可作为患者的一线初始疗法或后续治疗。

值得一提的是,该适应症的批准是在FDA实时肿瘤学审评(RTOR)试点项目下完成,获批时间比预计的PDUFA日整整提前了4个月。
依据FDA另一个新的试点项目Orbis,澳大利亚药品管理局( Therapeutic Goods Administration,TGA )和加拿大卫生部( Health Canada )也同时对这一申请进行了审评,在今日同时批准了这一申请。这也意味着药物通过这次批准,同时在三国获得批准上市。
此次批准是基于两项随机、活性对照III期研究结果,研究均招募慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者:
- ELEVATE-TN 研究(NCT02475681):一线疗法研究,招募患者为新诊断未接受过治疗的CLL患者;
- ASCEND研究 (NCT02970318):后续疗法研究,患者均为至少接受过1种疗法后,疾病复发或难治性CLL患者。
01
ELEVATE-TN 研究
研究共招募535名新诊断CLL患者,患者分为3组:
- Acalabrutinib + O组(n=179):患者接受Acalabrutinib (100mg口服,每天2次,持续服药)+Obinutuzumab(1000mg,第2周期d1,2(分100/900剂量用药),8,12,15天,此后3-6周期,d1,28天为1周期,共6个周期);
- Acalabrutinib单药组(n=179):患者接受Acalabrutinib单药治疗(剂量同上);
- O+Clb组(n=177):Obinutuzumab(剂量同上)+苯丁酸氮芥(0.5 mg/kg);
研究结果发布在近期“血液(Blood)”杂志上,研究显示:
- Acalabrutinib + O方案与O+Clb方案相比,显著延长患者的无进展生存期(PFS),三组患者的PFS分别为:Acalabrutinib + O 未达到(NR), Acalabrutinib单药组 未达到(NR),O+Clb组为22.6个月。与对照组相比,Acalabrutinib + O方案将患者疾病进展或死亡的风险降低90%(HR 0.10, 95% CI 0.06-0.18, P<0.0001),Acalabrutinib单药也可降低患者80%的疾病进展或死亡风险(HR 0.20, 95% CI 0.13-0.31, P<0.0001);
- 三组患者的30个月疾病无进展生存(PFS)率分别:Acalabrutinib + O为90%,Acalabrutinib 组82%,O+Clb组为34%。三组患者的30个月疾病总生存(OS)率分别:Acalabrutinib + O为97%,Acalabrutinib 组94%,O+Clb组为69%;
- 缓解率方面,三组患者的整体缓解率(ORR)分别:Acalabrutinib + O为94%(95% CI, 89.3%-96.5%),Acalabrutinib 组85%,O+Clb组为79%(95% CI, 71.9%-83.9%)。三组患者完全缓解率(CR)率分别为13% vs 0.5% VS 5%。

图示 3组患者的无进展生存(PFS)曲线
(图来源于原文)
02
ASCEND研究
该研究为全球多中心随机对照开放标签III期临床研究,共招募310名患者,患者随机分为2组:
- Acalabrutinib组(n=155):患者接受Acalabrutinib单药口服治疗(100mg,每天2次)
- IdR/BR组(n=155):患者接受利妥昔单抗(R)联合口服Idelalisib(I)或苯达莫司汀(R)两种组合,其中IdR方案为:Idelalisib150mg,每天2次+利妥昔单抗剂量375或500mg/m^2,静脉注射,用药≤8个周期(28天1周期);BR方案为:苯达莫司汀 70mg/m^2, d1,2+利妥昔单抗375或500mg/m^2,d1, 按照28天为1周期,用药≤6个周期;
研究结果发表在今年“血液肿瘤学(Hematological Oncology)”杂志上,结果显示:
- Acalabrutinib组患者的无进展生存时间(PFS)较IdR/BR组患者显著延长,两组患者的PFS分别为:Acalabrutinib组未达到(NR),IdR/BR组为16.5个月,患者12个月PFS率分别为88% vs 68%。与对照组相比,Acalabrutinib将患者进展或死亡风险降低69%(HR 0.31, 95% CI 0.20‐0.49, P<.0001);
- 两组患者的整体缓解率(ORR)接近,分别为:Acalabrutinib组 81%, IdR/BR组为75%;
- 两组患者的12个月OS率分别为94% vs91%;
安全性方面,研究组中患者常见的不良反应(患者报告发生率≥30%)包括:贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、头痛、上呼吸道感染和腹泻。
关于CLL/SLL
CLL和SLL是成人中最常见的白血病种类,也是影响淋巴细胞的血液系统癌症。当癌症细胞主要位于血液和骨髓中时,疾病被称为CLL,当癌细胞主要位于淋巴结中时,疾病被称为SLL。CLL和SLL的疾病症状包括贫血,血小板计数低,乏力,淋巴结肿大和较高的感染风险。
关于Calquence
Calquence是阿斯利康开发的二代BTK抑制剂,它可以与BTK共价结合,抑制其活性。临床前试验表明,与“first-in-class”BTK抑制剂ibrutinib相比,Calquence具有对BTK更高的亲和力和特异性。在2017年,Calquence已经获得美国FDA的加速批准,二线治疗套细胞淋巴瘤(MCL)。此前,FDA也已授予Calquence治疗CLL的突破性疗法认定和优先审评资格。
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Kunta(昆塔)
QTC Care医学总监(中国)
10年临床医生+患者管理经验
2013年起专注肿瘤患者咨询工作,对肿瘤患者需求及国内外医疗状况有深入研究。
参考来源:
1. FDA官网
2. ELEVATE TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone Vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) with Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL).
3. Acalabrutinib vs rituximab plus idelalisib or bendamustine by investigator choice in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: results from a pre-planned interim analysis of the phase 3 ASCEND study.
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