2019年11月21日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，正式批准阿斯利康(AstraZeneca)公司的BTK抑制剂Calquence（Acalabrutinib），治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小细胞淋巴瘤（SLL）成人患者，该药可作为患者的一线初始疗法或后续治疗。

值得一提的是，该适应症的批准是在FDA实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目下完成，获批时间比预计的PDUFA日整整提前了4个月。

依据FDA另一个新的试点项目Orbis,澳大利亚药品管理局( Therapeutic Goods Administration,TGA )和加拿大卫生部( Health Canada )也同时对这一申请进行了审评，在今日同时批准了这一申请。这也意味着药物通过这次批准，同时在三国获得批准上市。

此次批准是基于两项随机、活性对照III期研究结果，研究均招募慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者：

- ELEVATE-TN 研究(NCT02475681)：一线疗法研究，招募患者为新诊断未接受过治疗的CLL患者；

- ASCEND研究 (NCT02970318)：后续疗法研究，患者均为至少接受过1种疗法后，疾病复发或难治性CLL患者。

研究共招募535名新诊断CLL患者，患者分为3组：

- Acalabrutinib + O组（n=179）：患者接受Acalabrutinib （100mg口服,每天2次,持续服药）+Obinutuzumab（1000mg,第2周期d1,2（分100/900剂量用药）,8,12，15天，此后3-6周期，d1,28天为1周期，共6个周期）；

- Acalabrutinib单药组（n=179）：患者接受Acalabrutinib单药治疗（剂量同上）；

- O+Clb组(n=177)：Obinutuzumab（剂量同上）+苯丁酸氮芥（0.5 mg/kg）；

研究结果发布在近期“血液（Blood）”杂志上，研究显示：

- Acalabrutinib + O方案与O+Clb方案相比，显著延长患者的无进展生存期（PFS），三组患者的PFS分别为：Acalabrutinib + O 未达到（NR）, Acalabrutinib单药组 未达到（NR），O+Clb组为22.6个月。与对照组相比，Acalabrutinib + O方案将患者疾病进展或死亡的风险降低90%（HR 0.10, 95% CI 0.06-0.18, P<0.0001），Acalabrutinib单药也可降低患者80%的疾病进展或死亡风险（HR 0.20, 95% CI 0.13-0.31, P<0.0001）；

- 三组患者的30个月疾病无进展生存（PFS）率分别：Acalabrutinib + O为90%，Acalabrutinib 组82%，O+Clb组为34%。三组患者的30个月疾病总生存（OS）率分别：Acalabrutinib + O为97%，Acalabrutinib 组94%，O+Clb组为69%；

- 缓解率方面，三组患者的整体缓解率（ORR）分别：Acalabrutinib + O为94%（95% CI, 89.3%-96.5%），Acalabrutinib 组85%，O+Clb组为79%（95% CI, 71.9%-83.9%）。三组患者完全缓解率（CR）率分别为13% vs 0.5% VS 5%。

图示 3组患者的无进展生存（PFS）曲线

（图来源于原文）

该研究为全球多中心随机对照开放标签III期临床研究，共招募310名患者，患者随机分为2组：

- Acalabrutinib组（n=155）：患者接受Acalabrutinib单药口服治疗（100mg，每天2次）

- IdR/BR组（n=155）：患者接受利妥昔单抗（R）联合口服Idelalisib（I）或苯达莫司汀（R）两种组合，其中IdR方案为：Idelalisib150mg，每天2次+利妥昔单抗剂量375或500mg/m^2,静脉注射，用药≤8个周期（28天1周期）；BR方案为：苯达莫司汀 70mg/m^2, d1,2+利妥昔单抗375或500mg/m^2，d1, 按照28天为1周期，用药≤6个周期；

研究结果发表在今年“血液肿瘤学（Hematological Oncology）”杂志上，结果显示：

- Acalabrutinib组患者的无进展生存时间（PFS）较IdR/BR组患者显著延长，两组患者的PFS分别为：Acalabrutinib组未达到（NR），IdR/BR组为16.5个月，患者12个月PFS率分别为88% vs 68%。与对照组相比，Acalabrutinib将患者进展或死亡风险降低69%（HR 0.31, 95% CI 0.20‐0.49, P<.0001）；

- 两组患者的整体缓解率（ORR）接近，分别为：Acalabrutinib组 81%， IdR/BR组为75%；

- 两组患者的12个月OS率分别为94% vs91%;

安全性方面，研究组中患者常见的不良反应（患者报告发生率≥30%）包括：贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、头痛、上呼吸道感染和腹泻。

CLL和SLL是成人中最常见的白血病种类，也是影响淋巴细胞的血液系统癌症。当癌症细胞主要位于血液和骨髓中时，疾病被称为CLL，当癌细胞主要位于淋巴结中时，疾病被称为SLL。CLL和SLL的疾病症状包括贫血，血小板计数低，乏力，淋巴结肿大和较高的感染风险。

Calquence是阿斯利康开发的二代BTK抑制剂，它可以与BTK共价结合，抑制其活性。临床前试验表明，与“first-in-class”BTK抑制剂ibrutinib相比，Calquence具有对BTK更高的亲和力和特异性。在2017年，Calquence已经获得美国FDA的加速批准，二线治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。此前，FDA也已授予Calquence治疗CLL的突破性疗法认定和优先审评资格。

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