翻译：Kunta 无忧

排版：绵羊

据近期2018年世界胃肠癌大会（World Congress on Gastrointestinal Cancer）公布的III期KEYNOTE-061研究结果显示，帕博利珠单抗（商品名：Keytruda)二线治疗PD-L1复合阳性表达评分≥1分（CPS≥1）晚期或转移性胃癌或胃食管交界处癌（GEJ）患者，与紫杉醇相比，没有明显延长总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），OS为9.1个月 vs 8.3个月， PFS为1.5个月 vs 4.1个月。部分PD-L1高表达患者（CPS≥10）且身体状态较好患者（ECOG评分0分）接受帕博利珠单抗仍可能有获益。

（*PD-L1复合阳性表达评分（CPS）：combined positive score ，指经过特殊染色后的肿瘤组织切片观察中，肿瘤细胞和淋巴细胞出现PD-L1阳性的比例占总细胞数的比例，乘以100。如阳性细胞数量占总细胞数量为5%，则CPS评分为5。）

关于KEYNOTE-061研究（NCT02370498）

研究中，592例转移性或局部晚期及不可切除的胃癌或胃食管交界处癌（GEJ）患者按照1：1的比例随即分配接受帕博利珠单抗，剂量200mg/3周，或按照4周1次期使用紫杉醇（第1、8、15天）80mg/m²。

研究终点为PD-L1 CPS得分 ≥1患者的OS和PFS。

中位随访时间7.9个月，据数据截止的2017年10月26日，研究者 Shitara报道，在PD-L1 CPS得分 ≥1的患者当中，帕博利珠单抗组患者中位OS为9.1个月 (95% CI, 6.2-10.7) ，对照组紫杉醇组OS为8.3个月 (95% CI, 7.6-9.0) ，帕博利珠单抗可降低18%的死亡风险。

另外， PD-L1 CPS得分 <1的患者使用帕博利珠单抗中位OS为4.8个月 (95% CI, 3.9-6.1)，对比紫杉醇为 8.2个月(95% CI, 6.8-10.6) 。 PD-L1 CPS得分 ≥10的患者使用帕博利珠单抗中位OS为10.4个月 ，对比对比紫杉醇为 8.0个月(95% CI, 5.1-9.9)。

按照BICR实体瘤缓解评价标准RECIST v1.1：

● CPS ≥1 的患者中位PFS（疾病无进展）为1.5个月 (95% CI, 1.4-2.0)，对比紫杉醇为4.1个月 (95% CI, 3.1-4.2) 。

● CPS ≥10的患者中位PFS为2.7个月(95% CI, 1.4-3.1)，对比紫杉醇为3.4个月  (95% CI, 2.7-4.1).

按照体力评分来看治疗效果：

● 对于ECOG 体力评分（PS）为0分，即活动能力正常的患者中位总生存期（OS）为12.3个月(95% CI, 9.7-15.8) ，对比紫杉醇9.3个月。

● 对于PS评分为1分（可以自由行走和轻体力活动）的患者，中位OS为5.4个月 (95% CI, 3.7-7.7) ，对比紫杉醇7.5个月 (95% CI, 5.3-8.4) 。

试验的次要终点为PD-L1 CPS得分≥1患者的中位疾病缓解时间(DOR)和总缓解率（ORR）：

● 帕博利珠单抗组患者的ORR为15.8%，DOR为18.0个月

● 紫杉醇组ORR为13.6%，DOR为5.2个月

对于MSI-H（微卫星不稳定性高，PD-1效果预测的抑制剂生物标志物之一）患者的OS/PFS/ORR也有报道：

● OS数据，目前帕博利珠单抗组还未达到 (95% CI, 5.6个月-未达到) ，紫杉醇组为8.1个月。

● 中位PFS，帕博利珠单抗组为7.8个月 (95% CI, 2.0-9.8) ，紫杉醇为3.5个月 (95% CI, 2.0-9.8) 。

● ORR数据，15位使用帕博利珠单抗MSI-H人群，ORR为46.7% (95% CI, 21.3-73.4)，12位使用紫杉醇的ORR为 16.7% (95% CI, 2.1-48.4)。

虽然帕博利珠单抗未能显著提高OS或PFS，但其安全性相比紫杉醇确有提高。对于接受帕博利珠单抗（n=294）的患者中，155 名(57%)患者出现不良反应（AEs）,包括乏力 (11%)、食欲减退 (8.2%)、恶心 (5.8%)、腹泻(5.4%)、贫血 (3.4%)、掉发 (0.3%)和周围神经病变 (0.3%)。

而紫杉醇组不良反应发生率更高，84%（232/276）的患者出现不良反应，包括脱发(40.2%), 乏力 (23.2%), 恶心 (18.1%), 食欲减退 (15.5%), 周围神经病变 (14.5%), 贫血 (14.1%)和腹泻(13.8%)。

帕博利珠单抗导致的治疗相关副作用导致3位患者死亡，3.1%的患者中断治疗；紫杉醇组1位患者死亡，5.4%的患者中断治疗。

另外，帕博利珠单抗组中18.4%（54）人出现免疫介导性不良反应，导致2名患者死亡，紫杉醇组7.6% (21 ) 出现同样事件，没有患者而死亡。帕博利珠单抗导致的免疫介导性不良反应包括：甲状腺功能减退(7.8%）、甲状腺机能亢进（4.1%)）、肺炎（2.7%）、肝炎（1.4%）、垂体炎 (1.4%)、结直肠癌 (1.0%)以及严重的皮肤反应（0.3%）。

之前的研究（ KEYNOTE-059 研究）的确显示帕博利珠单抗在晚期胃癌或胃食管交界癌有临床活性且安全性可控。对于PD-L1 CPS得分 ≥1且接受过2线治疗的胃癌患者ORR为15.5%，FDA也因此获批了帕博利珠单抗用于这部分人群。

专家评论

来自日本国立癌症中心医院东院区Kohei Shitara医生的评论：

“帕博利珠单抗未能完成原先设定的研究终点——用作二线治疗，对比紫杉醇提高 PD-L1 CPS得分 ≥1的晚期或转移性胃癌或胃食管交界肿瘤患者的总生存。”

虽然在这部分人群当中OS和PFS并没有提高，但出现缓解人群的缓解时间却比紫杉醇要长很多。”

Shitara医生还注意到对于ECOG评分为0分、PD-L1 CPS ≥10以及MSI-H的患者，总生存都有较大提高，但这些数据并不是研究的主要终点。

Shitara医生总结到，研究数据进一步探索了可能从帕博利珠单抗以及在研的已帕博利珠单抗为基础的联合治疗的受益人群。

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