2019年7月30日，拜耳制药官方宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准Darolutamide （商品名：Nubeqa）上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌 (nmCRPC)患者，该药为一款雄激素受体抑制剂。FDA批准是基于一项III期ARAMIS研究结果，研究显示Darolutamide联合雄激素剥夺疗法（ADT）与安慰剂联合ADT相比，显著延长无转移生存期（MFS），中位MFS达40.4个月（安慰剂联合ADT组18.4个月）。
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研究介绍
ARAMIS研究（NCT02200614）是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，该研究共招募1509名非转移性激素去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者入组（患者的前列腺癌特异性抗原倍增时间在10个月以内）。
图示ARAMIS试验设计
nmCRPC患者按照2:1的比例随机编入Darolutamide组（n=955）与安慰剂对照组（n=554）：
每天服用600 mg的Darolutamide（每次服用两片300 mg药片）。在试验过程中两组患者均继续接受雄激素剥夺治疗（ADT）。
这一临床试验的主要疗效终点指标为无转移生存期 (MFS)，在此期间患者每16周接受一次经独立中心评审的影像学肿瘤评估。次要疗效终点指标包括总生存期(OS)，疼痛程度恶化时间（经简明疼痛量表评估），患者试验后第一次接受细胞毒性化学疗法的时间和第一次发生症状性骨骼事件的时间，与这一药物的安全性。
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疗效
主要结果显示：
1.Darolutamide联合雄激素剥夺疗法（ADT）与安慰剂联合ADT相比，无转移生存期（MFS）显著延长，Darolutamide组中位MFS达40.4个月，安慰剂联合ADT组18.4个月，患者疾病转移风险降低59%（HR 0.41; 95% CI, 0.34 to 0.50; P<0.001，）。
图显示
Darolutamide组与安慰剂对照组的患者
无转移生存曲线对比
（黄色曲线为治疗组，灰色为对照组）
2.中期分析结果显示，总生存率呈正向趋势，死亡风险降低29%(P=0.045)。
3.Darolutamide联合ADT与安慰剂联合ADT治疗中出现的不良事件反应相似（发生率＞10%的不良反应仅有乏力），保证了患者的生活质量。
综上，研究显示，相较安慰剂而言，在男性nmCRPC患者群体中使用Darolutamide显著延长了患者的无转移生存期，且在无症状患者群体中引发治疗相关不良事件的几率低。
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安全性
安全性方面，两组患者唯一发生率大于10%的不良反应为乏力。由不良反应所导致的停药现象在Darolutamide组和对照组中的发生率分别为8.9%和8.7%。
该药所引发的常见不良反应（骨裂，摔倒，抽搐，体重减少，肌张力过高和认知紊乱）的总发生率在两组患者间未见显著差异。
Darolutamide的推荐用法：剂量600 mg，口服，每天2次。
关于Darolutamide
Darolutamide是一种非甾体雄激素受体拮抗剂，其独特的化学结构与受体具有很强的亲和力，具有较强的拮抗活性，从而对受体的功能和前列腺癌细胞的生长发挥抑制作用。
同时，Darolutamide的独特化学结构使其无法轻易穿透血脑屏障，降低了其对中枢神经系统的毒性的同时提高了患者对其的耐受性 除了在男性nmCRPC患者中进行的III期ARAMIS试验之外，Darolutamide还在一项III期ARASENS研究中进行用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌的研究。
关于去势抵抗性前列腺癌（CRPC）
前列腺癌是全球第二常见的男性恶性肿瘤。2018年，估计有120万男性诊断为前列腺癌，全世界约有358,000人死于前列腺癌。前列腺癌是男性的第五大癌症死因。
前列腺是男性生殖系统的一部分，前列腺癌由前列腺内的细胞异常增殖引起。它主要影响50岁以上的男性，患病风险随年龄的增长而增加。治疗方法包括外科手术、放射治疗和使用激素受体拮抗剂等药物。然而，几乎在所有病例中，癌症最终都会对内分泌疗法产生抵抗。
CRPC是指即使当体内睾酮降至极低水平，癌症仍然持续进展一种晚期疾病类型。针对去势抵抗性患者的治疗在不断发展，但到目前为止，对于在ADT治疗期间前列腺特异性抗原（PSA）水平升高，且未检出转移的CRPC患者尚缺乏有效的治疗选择。就进展性nmCRPC患者而言，PSA倍增时间变短与至首次发生转移和死亡的时间减少密切相关。
参考资料：
1. FDA approves Bayer's Nubeqa (darolutamide), a new treatment for men with non-metastatic castration-resistant prostatecancer. Bayer. https://bit.ly/2GCXPP8. Published July 30, 2019. Accessed July30, 2019.
2. N EnglJ Med 2019; 380:1235-1246.
